Органоидная модель материнской иммунной активации человеческого мозга идентифицирует клетки радиальной глии как избирательно уязвимые

Apr 12, 2023

Молекулярная психиатрия (2023 г.) Цитировать эту статью

3408 Доступов

1 Цитаты

72 Альтметрика

Подробности о метриках

Активация материнского иммунитета (МИА) во время критических периодов беременности коррелирует с долгосрочными нарушениями развития нервной системы у потомства, включая повышенный риск расстройств аутистического спектра (РАС) у людей. Интерлейкин 6 (IL-6), полученный от гестационного родителя, является одним из основных молекулярных медиаторов, с помощью которых МИА изменяет развивающийся мозг. В этом исследовании мы создаем человеческую трехмерную (3D) модель МИА in vitro путем обработки индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, полученных из дорсальных органоидов переднего мозга, конститутивно активной формой IL-6, Hyper-IL-6. Мы подтверждаем нашу модель, показывая, что органоиды дорсальной части переднего мозга экспрессируют молекулярный механизм, необходимый для ответа на гипер-IL-6, и активируют передачу сигналов STAT при лечении гипер-IL-6. Анализ секвенирования РНК показывает активацию генов главного комплекса гистосовместимости класса I (MHCI) в ответ на воздействие гипер-IL-6, что связано с РАС. Мы обнаруживаем небольшое увеличение доли клеток радиальной глии после лечения Hyper-IL-6 с помощью иммуногистохимии и секвенирования одноклеточной РНК. Мы также показываем, что клетки радиальной глии представляют собой тип клеток с наибольшим количеством дифференциально экспрессируемых генов, а обработка Hyper-IL-6 приводит к подавлению генов, связанных с трансляцией белка, в соответствии с моделью MIA на мышах. Кроме того, мы идентифицируем дифференциально экспрессируемые гены, не обнаруженные в мышиных моделях МИА, которые могут стимулировать видоспецифичные реакции на МИА. Наконец, мы показываем аномальное расслоение коры как долгосрочное последствие лечения гипер-IL-6. Таким образом, мы создали человеческую 3D-модель МВД, которую можно использовать для изучения клеточных и молекулярных механизмов, лежащих в основе повышенного риска развития таких расстройств, как РАС.

Роль факторов окружающей среды в формировании пренатального развития мозга и внесении вклада в нарушения нервно-психического развития получает все большее признание [1]. Эпидемиологические исследования показывают, что здоровье гестационного родителя (т. е. женщин в экспериментальной установке) коррелирует с исходами нервного развития плода [2,3,4]. Например, инфекции приводят к более высокой вероятности развития расстройств аутистического спектра (РАС) [5, 6] с коэффициентом риска РАС 2,98 (95% ДИ 1,24–7,15) из-за вирусной инфекции в первом триместре и 1,42 (95% ДИ 1,24–7,15). ДИ 1,08–1,87) при бактериальной инфекции во втором триместре [5]. Учитывая большое количество случаев заболевания COVID-19, в ближайшем будущем будет важно учитывать долгосрочные последствия пренатального воздействия [7]. Общим для различных типов инфекции является увеличение количества цитокинов и хемокинов, что либо посредством плацентарного переноса, либо посредством индукции плацентарного воспаления и последующего высвобождения цитокинов и хемокинов приводит к повышенным концентрациям этих иммунных медиаторов в организме плода [7]. Повышенные концентрации провоспалительного цитокина интерлейкина 6 (IL-6) во время беременности коррелируют с изменениями анатомии мозга новорожденного, структурными и функциональными связями, а также изменениями когнитивных функций в младенчестве [8,9,10]. В совокупности появляется все больше доказательств того, что материнская иммунная активация (МИА) влияет на траектории развития нервной системы и риск психических заболеваний у людей.

Различные модели на животных показали, что МВА способствует поведенческим нарушениям, повторяющим симптомы РАС у людей [11,12,13,14,15]. В моделях на мышах МИА обычно моделируется путем имитации вирусной инфекции путем однократной инъекции синтетической двухцепочечной РНК (дцРНК) полиинозиновой:полицитидиловой кислоты (поли(I:C)) на E12.5-E18 [16, 17]. Используя подходы приобретения и потери функции на моделях мышей, было идентифицировано, что несколько цитокинов, включая IL-17α и IL-6, являются причиной поведенческих нарушений [11, 16, 17]. IL-17α опосредует аномальную трансляцию белка, особенно в нейронах потомков мужского пола, что приводит к поведенческим нарушениям, напоминающим РАС [16]. IL-6 необходим и достаточен для индукции поведенческих нарушений у потомков мужского пола [11] и индуцирует изменения в пролиферации клеток радиальной глии (RG) и дифференцировке возбуждающих нейронов в неокортексе [18]. Таким образом, мышиные модели предоставили ценную информацию о молекулярных механизмах МИА, влияющих на РАС-релевантные изменения как в нервных клетках-предшественниках, так и в нейронах [11, 16,17,18,19]. Однако мышиные модели страдают от ограничений, включая внутрипометную изменчивость поведенческих реакций [20] и отсутствие потенциала трансляции на человека из-за межвидовых различий [21].